Zeynep Dilara Akyürek / Milliyet.com.tr – 27 Kasım 1937’de dünyaya gelen Sevinç Aktansel, pek çok dizi, film ve tiyatroda izleyicilerin gönlüne taht kurmuştu. 1960’ta başladığı oyunculuğa ömrünün sonuna dek büyük bir tutkuyla bağlı Aktansel’i, bugün pek çok kişi ‘Bez Bebek’ dizisindeki ‘Makbuş’ karakteriyle tanıyordu. Ancak 25 Ağustos 2011’de yaşama veda eden Aktansel, bilim ve tıp dünyası için dikkat çekici bir vakanın tam ortasındaydı. Doç. Dr. Umut Şahin’in tedavisi için, “Türkiye’de ve dünyada ALS için hâlihazırda ‘kesin kür’ mevcut değildir” diyerek anlattığı ALS hastalığı Sevinç Aktansel’i, eşini ve oğlunu da yakalamıştı. Öyle ki tecrübeli oyuncunun eşi 1995’te ALS nedeniyle hayatını kaybetmişti. 14 yıl sonra, 2009’da Sevinç Aktansel Bez Bebek dizisinde hayat verdiği ‘Makbuş’ karakterine, ALS teşhisiyle devam edeceğini öğrenmişti. Eşinden sonra kendisinde de aynı hastalığın olduğunu öğrenmesi dikkat çekici olsa da Aktansel’in aramızdan ayrılmasından 5 yıl sonra oğlunun da ALS sebebiyle hayatını kaybetmesi, akıllara pek çok soru işareti getirdi. Kalıtsal ve kalıtsal olmayan ALS, hastalığın tedavisi, hastalığın temel nedenleri ve insan yaşamındaki etkileri… Aktansel’in eşi ve oğluyla ALS’ye yakalanmış olması tıp dünyası için ne ifade ediyordu? ALS’nin keşfedilmeyi bekleyen bilinmeyenlerle dolu denklemindeki kritik ‘NEK1’ neydi? Sabancı Üniversitesi Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi Moleküler Biyoloji, Genetik ve Biyomühendislik Programı Öğretim Üyesi Doç. Dr. Umut Şahin, Makbuş’un hastalığını ve Türkiye’de ilk kez denedikleri, hastalığın oluşum sürecine ışık tutan ‘NEK1’ detayını Milliyet.com.tr’ye anlattı.
MAKBUŞ DİZİDE HİÇ KONUŞMADAN OYNAMIŞ!
2007’nin en iddialı yapımlarından biri 20 Eylül günü seyircisiyle buluşmuştu. Oyuncaklar ülkesinden dünyaya gelen Nana isimli bir bez bebeğin insan olmak için geçirdiği 1 yılda neler yaşadığını anlatan bu ‘sihirli’ dizinin oyuncu kadrosunda sevilen isimler dikkat çekiyordu. Sevinç Aktansel de ‘Makbuş’ karakteriyle, dizin ilk bölümden son bölümü olan 101’inci bölüme kadar yer almıştı. Dizinin başlamasından 1 yıl sonra hızla kilo vermeye ve konuşma yetisini kaybetmeye başlayan Aktansel’e, 2009’da ALS teşhisi koyulmuştu. Aktansel artık konuşmadan, sadece ağız hareketleri yaparak Makbuş karakterine hayat veriyordu. Çünkü Doç. Dr. Umut Şahin’e göre, “ALS, esas olarak sinir sisteminde motor nöronları, yani kasların kasılmasını kontrol eden özelleşmiş sinir hücrelerini etkileyen ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır.” Yani Aktansel, artık ALS dolayısıyla kaslarının yeterince çalışmaması ve motor becerilerini yerine getirememek gibi problemlerle yüzleşiyordu. Üstelik bu sorunlar sadece konuşma yetisinin kaybolmasıyla ilgili de değildi. Peki ama tüm bunların temelinde ne yatıyordu? Doç. Dr. Umut Şahin şöyle açıkladı:
“Motor nöronlar hem beyinde hem de omurilikte bulunur; bu nedenle bu hücrelerin kaybı kas zayıflığı ve atrofiye yol açar. ALS’de hem üst motor nöronlar (beyinden omuriliğe sinyal taşıyan) hem de alt motor nöronlar (omurilikten kaslara sinyal ileten) etkilenir. Hastalık sürecinde motor nöronların dejenerasyonunun temel nedeni, genetik ve hücresel mekanizmalar, örneğin NEK1 proteininin çökelmesi gibi olaylardır. Motor nöronlar öldüğünde kaslara sinyal ulaşamaz, kaslar aktif kullanılmadığı için zayıflar ve atrofiye uğrar. Başlangıçta genellikle eller, kollar veya bacaklarda zayıflama ve koordinasyon kaybı görülür. Zamanla hastalık tüm vücut kaslarını etkileyerek yürüme ve hareket kabiliyetinde bozulma, yutma güçlüğü ve konuşma bozukluğu gibi semptomlara yol açar.”
KRİTİK NEK1’İN ÇÖKELMESİ NE ANLAMA GELİYOR?
Her zaman genetik temelleri olmayan ALS için pek çok araştırma yapılıyordu. Gözlemlenenler arasındaki yüzde 10-15’i kalıtsal, geri kalan yüzde 85-90’ı ise sporadik, yani kalıtsal geçiş göstermeyen ALS vakalarını oluşturur. Yani kalıtsal geçiş daha nadir görülse de mümkün. Peki hastalık nasıl ortaya çıkıyor? Doç. Dr. Umut Şahin “Nörodejeneratif hastalıklar, merkezi sinir sisteminde ve bazı durumlarda periferik sinir sisteminde nöronların progresif kaybıyla karakterize edilen heterojen bir hastalık grubudur. Genetik ve klinik açıdan çeşitlilik göstermelerine rağmen, nörodejeneratif hastalıkların hücresel ve moleküler düzeyde ortak bazı özellikler taşıdığı bilinmektedir. Bu ortak mekanizmalar arasında patolojik protein birikimi veya çökelmesi, bozulmuş proteostaz, hücre iskeleti anormallikleri, enerji metabolizmasındaki aksaklıklar, DNA ve RNA ile ilişkili süreçlerdeki kusurlar ve kronik inflamasyon yer almaktadır. Tüm bu süreçler, nihayetinde nöronal hücre ölümüne ve sinaptik devrelerde bozulmaya yol açmaktadır. Bu mekanizmalar arasında özellikle protein çökelmesi, ALS dâhil olmak üzere neredeyse tüm nörodejeneratif hastalıklarda gözlenen ve son yıllarda farmakolojik olarak hedeflenebilirliği sayesinde durdurulabilme potansiyeli taşıyan bir süreçtir. Proteinler, sinir hücreleri de dahil olmak üzere tüm hücresel işlevlerin düzenlenmesinde temel rol oynayan yapıtaşı moleküllerdir. Ancak DNA hasarına bağlı mutasyonlar gibi çeşitli etmenler proteinlerin yapısını bozabilir; bu bozulma, proteinlerin birbirine yapışarak çözünürlüklerini kaybetmesine ve hücre içinde çökeltiler oluşturmasına neden olur” diyor.
Doç. Dr. Şahin’in bahsettiği bu sürecin sütün kesilerek çökelek oluşmasına benzediğine dikkat çekmişti. Peynir oluşumu ile hastalığın ortaya çıkması arasındaki bağ, tıpkı tüm bunların temelinde yatan mikro ‘bağlarda’ yatıyordu. Lor, ekşimik ya da süt kesiği isimleriyle de bilinen bir peynir olan çökelek, tıpkı ALS hastalığına neden olan çökelmeyle benzer şekilde ortaya çıkıyordu. Süt, su, yağ, proteinler (özellikle kazein ve whey proteinleri), laktoz ve mineraller gibi birçok bileşenden oluşuyordu. Sütün kesilmesi çoğunlukla kazein proteinlerinin sütün sıvısından ayrılmasıyla ortaya çıkıyordu. Süt kaynatıldığında ısı, kazein ve whey proteinlerini etkileyerek, ‘denatürasyon’ adı verilen bir süreç başlıyor ve proteinler yapısal olarak değişiyordu. Bu değişim, proteinlerin üç boyutlu yapılarının bozulmasına ve dolayısıyla çözünürlüklerinin kaybolmasına yol açıyordu. Isı, protein moleküllerinin bağlarını kırdıktan sonra onları daha büyük çökeller haline getiriyordu. Sütteki bu bağların kırılması durumu, ALS’de ise ‘NEK1’in mutasyonuyla anlatılabilirdi. Doç. Dr. Umut Şahin bunun için, “Tıpkı sütün kesilerek çökelek oluşturmasına benzer şekilde, bazı proteinlerin hücresel düzeyde anormal yapılar oluşturduğu görülür. Bu yapılar genellikle ciddi hücresel toksisiteye yol açarak özellikle nöronların kaybına neden olur. Çalışmalarımızda, protein çökelmesinin ALS’deki rolünü hücresel ve moleküler düzeyde inceleyerek, bu sürecin farmakolojik olarak hedeflenip hedeflenemeyeceğini ve geri çevrilebilir veya en azından önlenebilir bir mekanizma olup olmadığını araştırıyoruz” diyor.
İLK KEZ DENENDİ: ALS’NİN ÖNÜNE GEÇİLEBİLİR Mİ?
Her hastalığın ilacı farklı olduğu gibi, her hücre de farklı görevler ve etkilerle vücudun dengesini sağlar. NEK1 proteini de bunlardan biriydi. Üstelik onun görevlerinden biri de hücreler arası iletişimdi. Prize takılmamış bir cihaz gibi düşüldüğünde, enerji ile cihaz arasında bağ kurulmazsa bir çalışma da olmazdı. Doç. Dr. Umut Şahin bu konuya ilişkin, “ALS hastalığı genetik arka planı son derece karmaşık bir hastalıktır. Bugüne kadar 30’dan fazla genin patojenezde (hastalığa neden olan her türlü organizma ve madde) rol oynadığı gösterildi. NEK1 geni ise ilk kez 2015–2016 yıllarında ALS ile ilişkilendirildi ve o tarihten bu yana hastaların önemli bir bölümünde mutasyona uğradığı ortaya kondu. NEK1 ilginç bir gendir. çünkü ürettiği NEK1 proteini, nöronlar da dâhil, birçok hücrede bulunan ve hücrelerin diğer hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan anten benzeri bir yapı olan ‘primer silyum’u düzenler. Fransa’daki ortak araştırma grubumuzla, dünyada ilk kez NEK1 mutasyonlarından beslenen yeni bir ALS deneysel fare modeli geliştirdik. Farelerdeki mutant NEK1 proteini, ALS hastalarında görülen mutasyonların aynısını taşıyor. Çalışmalarımızda, mutant NEK1 proteininin primer silyumdan ayrıldığını ve hücre içinde protein çökeltileri oluşturduğunu, devamında ise beyin ve omurilikteki motor nöronların kaybına yol açtığını gösterdik. Kısacası, NEK1 genindeki mutasyonların doğrudan protein çökelmesi ile ilişkili olduğunu belgeledik” diyordu. Peki bunun hastalığın tedavisi için ne ifade ettiği nasıl açıklanabilir? Doç. Dr. Umut Şahin ve araştırma grubu, umut vadeden bu çalışmayla ALS hastalığı için kritik bir sonuç hedefliyordu. Doç. Dr. Şahin bunu da anlatarak sözlerini şöyle sürdürdü:
“Bu bulgu büyük önem taşıyor. Çünkü hastalığa yol açan mekanizmayı moleküler düzeyde tanımladığımızda, bu mekanizmayı hedef alarak süreci tersine çevirmeye veya en azından ilerlemesini durdurmaya yönelik deneysel tedavi stratejileri geliştirebiliriz. NEK1 mutasyonları bu proteinin çökelmesine yol açıyor. Çünkü hücrenin kalite kontrol mekanizması bu agresif mutasyonla ve ortaya çıkan mutant proteinle baş edemiyor. Çalışmamızda, öncelikle mutant NEK1 proteininin çökelmesiyle mücadele etmeye çalışan hücresel kalite kontrol mekanizmasının ne olduğunu tespit ettik ve nasıl çalıştığını aydınlattık. Bu mekanizmanın, interferon sinyallemesi farmakolojik olarak hedeflenerek uyarılabileceğini yani endükte edilebileceğini (bir olayı başlatmak veya uyararak başlamasına sebep olmak) gösterdik. Bu yaklaşım sayesinde, etkinliği onlarca kat artan hücresel kalite kontrol sistemi, mutant NEK1 proteinini hücrelerden temizlemeyi başarmakta, motor nöron ölümünü engellemekte ve ALS fare modelimizde anlamlı klinik iyileşmelere yol açıyor. Elbette bu sonuçlar şu anda yalnızca pre-klinik aşamada elde edilmiş bulgulardır. Amacımız, bu çalışmaları klinik seviyeye taşıyarak NEK1 mutasyonu taşıyan ALS hastalarında da benzer olumlu klinik yanıtların görülüp görülmeyeceğini araştırmak.”
PEKİ TEDAVİSİ VAR MI? ‘ALS’NİN TEDAVİSİNDE KRİTİK EŞİK’
ALS için en önemli noktalardan biri olan ‘tedavi’ için dünyanın dört bir yanında pek çok uzman çalışmalarını sürdürüyor. Öyle ki bazı gelişmeler de kaydedilmiş durumda. Peki ama keşfedilen ve olumlu yanıt alınan bu tedavi veya ilaçlar şu an kullanılıyor mu? Doç. Dr. Umut Şahin ALS’nin tedavisine ilişkin sözlerini şöyle noktaladı:
“Türkiye’de ve dünyada ALS için hâlihazırda ‘kesin kür’ mevcut değildir. Tanı konulduktan sonra uygulanan tedaviler büyük ölçüde yukarıda bahsedilen jenerik tedavilerdir. Etkinlikleri sınırlıdır ve hastalığın ilerlemesini durdurmaktan çok semptomları hafifletmeye ve yaşam kalitesini korumaya yöneliktir. Örneğin, Riluzole ülkemizde mevcut olan jenerik tedavilerden biridir. Ancak etkinliği sınırlıdır. Yakın zamanda ABD’de FDA tarafından onaylanan ve gen terapisi olarak sınıflandırılabilecek Tofersen, aslında bir hedeflendirilmiş tedavidir ve sınırlı sayıdaki SOD1 mutasyonu taşıyan hastalarda olumlu klinik yanıt sağlıyor. Bu ilaç, ABD’de ve 2024–2025 yıllarında Avrupa’da onay aldı. Eğer Tofersen Türkiye’de de resmi onay ve geri ödeme ile erişilebilir hale gelirse, SOD1 mutasyonu taşıyan ALS hastalarının tedavisinde önemli bir eşik oluşturabilir.”
